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光遗传学(Optogenetics)是将遗传学与光学相结合的一种生物学研究技术方法，通过在神经细胞中表达光敏蛋白，响应不同波长的光刺激实现对神经功能的调控。年麻省理工学院评选光遗传为年度十大最有影响的技术之一；年该技术入选NatureMethods年度方法（MethodoftheYear）和Science“十年突破（BreakthroughsoftheDecade）。

自年光遗传学问世以来，世界各地的近千个实验室都在使用光遗传学方法来研究、破解健康神经系统以及神经疾病背后的复杂网络。在讲好光遗传的故事之前，我们要把时间拉回到遥远的遗传学和荧光蛋白时代。

年奥地利学者孟德尔根据他的豌豆杂交实验结果发表了《植物杂交试验》的论文，揭示了现在称为孟德尔定律的遗传规律，奠定了遗传学的基础。

年沃森和克里克《自然》杂志上公开了DNA双螺旋结构，分子遗传学随后建立。科研人员开始通过基因改造的方式，编辑表达特定蛋白的基因片段。

年，下村脩和约翰逊在一篇纯化水母素的文章提到从水母中发现了荧光蛋白（GFP），正式开启了生物发光研究的大门。在此之后，绿色荧光蛋白又被用到了病毒、酵母、植物、小鼠以及人类等各种生物身上。

年，钱永健采用随机诱变的方式来改组GFP基因，先后改造出增强型绿色荧光蛋白，以及青色、黄色、红色等荧光蛋白。随后科学家们通过改造和筛选，获得了更强、种类更丰富的荧光蛋白来作为生物体的标记。荧光蛋白“照亮了生物学研究的未来”，也扩展了我们的视野；荧光蛋白最典型、最绚烂的研究莫过于脑虹（Braibow）。

果蝇的脑虹：somewhereoverthebrainbow~

脑虹让我们清楚看到了大脑内不同细胞交织在一起的绝妙画面，也带来了更深层的问题——这些细胞之间，是怎么互相作用的呢？在单个神经元细胞中，信息以电信号的形式传播。随着信号传导，细胞膜内外电位逆转，随之而来的还有大量钙离子内流。传统方法是用电极测量神经细胞上的电位变化，但这种方法缺陷十分明显，毕竟需要的器材多、能够观察的范围有限。有了荧光蛋白，科学家找到了解决的方法。在荧光蛋白上连接能够感应电压或者钙离子浓度变化的荧光蛋白，那么在神经元参加大脑活动的时候，它就会发出耀眼的闪光。

使用荧光蛋白和钙指示剂，斑马鱼的大脑活动如超新星爆发

在经典的生物学实验中，控制神经细胞需要一些比较粗暴的手段：电刺激、切脑区、或者是加一些化学物质。这些手段费时费力不说，达到的实验效果也并不是那么尽如人意。荧光蛋白问世之后的十几年里，神经学家们一直梦想着：有朝一日能够以精确的时空精度控制神经元活动。

年，斯隆凯特琳癌症研究中心的GeroMiesenbck教授率先尝试了这个大胆的想法，他把来自无脊椎动物的感光蛋白表达在大鼠细胞上，并在培养皿中看到了神经元响应光刺激！之后他又成功实现了利用光控制无头的果蝇扇动翅膀！GeroMiesenbck本人也被称为光遗传学的奠基人。

年，PeterHegemann发现了单个光敏通道蛋白ChR1和ChR2，促使顶级科学家们开始尝试在哺乳动物细胞中表达光敏蛋白。ChR1和ChR2是一种光控的离子通道，能够响应光刺激进行胞内外离子转运，实现类似神经元活动的电位变化，还能够连接荧光蛋白使刺激过程可视化。

年，KarlDeisseroth在斯坦福建立自己的独立课题组，聘请了一位博士生张峰（

大名鼎鼎的CRISPR/CAS9技术应用者张峰），开展了将藻类视蛋白导入脑细胞的研究。顺便提一下，年Karl实验室开发出的CLARITY水凝胶技术轰动了全世界。这项技术使研究人员能够用荧光标记物标记小鼠神经组织中的神经元，然后在不切片的情况下对整个小鼠大脑进行透明成像，同时保留荧光信号。

年，Karl关于光遗传学的第一篇论文“Millisecond-timescale,geneticallytargetedopticalcontrolofneuralactivity”发表在《NatureNeuroscience》，这篇光遗传学的开山之作主要讲的故事是：通过在神经细胞中表达光敏蛋白，响应不同波长的光刺激实现对神经功能的调控。论文一作是EdwardSBoyden，二作则是张锋。Karl课题组迅速发表了一系列光遗传学相关的CNS文章，从而推动了该领域的迅猛发展。自此，光遗传学的时代来临了。

相比起传统的研究方法，光遗传学确实有着无可比拟的优点：只需向细胞内转入一个蛋白，操作性强；以光作为刺激媒介，具有高时效性；对实验动物的创伤远远小于传统方法，且非侵入组织；用定位的光纤来局部刺激细胞，也可以用弥散光大范围刺激脑区。在特定细胞环路表达光敏通道，再使用双光子显微镜活体观察动物神经系统活动，这也是最近十几年最大的科学突破之一。

然而，光遗传学在还有着诸多局限性，大脑中的神经细胞种类可能远远超出我们的想象，即使两个相邻的同类型细胞，或许也会有完全不同的功能，仅仅对单个的神经元进行刺激，就可能改变大脑的状态和行为。以早期的光遗传技术来说，一方面神经细胞的轴突、树突互相交联，光敏蛋白的响应信号很容易就干扰到周边的神经细胞；另一方面，光技术也没有达到某一个细胞的精度。为了实现对单细胞的光刺激，近几年科学家们把

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